Was ist schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)?

Schwere kombinierte Immundefizienz (SCID) ist vielleicht am besten aus den Nachrichten und einem Film aus den 1980er Jahren über David, den Jungen in der Blase, bekannt, der ohne ein funktionierendes Immunsystem geboren wurde. SCID wird durch Defekte in einem von mehreren möglichen Genen verursacht und macht die Betroffenen sehr anfällig für lebensbedrohliche Infektionen durch Viren, Bakterien und Pilze. Da Davids Bruder an der Krankheit gestorben war, brachten die Ärzte ihn sofort in einer Plastikisoliereinheit unter, um ihn vor Infektionen zu schützen. Er lebte fast 13 Jahre lang in solchen Isolatoren. David starb 1984 nach einer erfolglosen Knochenmarktransplantation, einem Versuch, ihn mit der Fähigkeit auszustatten, Infektionen aus eigener Kraft zu bekämpfen und ihn so aus der Isolierzelle zu befreien.

Obwohl es sich bei SCID um eine seltene Krankheit handelt, wurde sie in den letzten Jahrzehnten ausgiebig erforscht, da sie Einblicke in die Funktionsweise des normalen menschlichen Immunsystems gewährt. Darüber hinaus wurde eine Form von SCID 1990 als erste menschliche Krankheit durch Gentherapie behandelt, wobei ein normales Gen in die defekten weißen Blutkörperchen zweier junger Mädchen übertragen wurde, um die genetische Mutation auszugleichen. Diese Pionierpatienten sind noch am Leben und nehmen weiterhin an den laufenden Studien der Ärzte des Human Genome Research Institute teil.

Was wissen wir über das Immunsystem und SCID?

Lymphozyten, eine Art weißer Blutkörperchen, werden aus blutbildenden Vorläufer- oder „Stammzellen“ im Knochenmark gebildet. Einige Lymphozytenvorläufer wandern in die Thymusdrüse, wo sie zu T-Zellen werden. Andere verbleiben im Knochenmark, wo sie zu B-Zellen und natürlichen Killerzellen heranreifen. Jeder spezialisierte Zelltyp ist für eine bestimmte Immunreaktion verantwortlich. Normalerweise regen T-Zellen andere Immunzellen dazu an, auf fremde Substanzen zu reagieren, und bekämpfen bestimmte Virus- und Pilzinfektionen direkt. B-Zellen werden zu Antikörper-produzierenden Zellen. Die Antikörper greifen fremde Substanzen, so genannte Antigene, an, die eindringende Viren, Bakterien und Pilze kennzeichnen.

Schwere kombinierte Immunschwäche (Severe Combined Immunodeficiency, SCID) ist ein Begriff für eine Gruppe von Erbkrankheiten, die durch Defekte sowohl bei der T- als auch bei der B-Zell-Reaktion gekennzeichnet sind, daher der Begriff „kombiniert“. Die häufigste Form von SCID wird als XSCID bezeichnet, weil das mutierte Gen, das normalerweise einen Rezeptor für Aktivierungssignale auf Immunzellen produziert, auf dem X-Chromosom liegt. Eine andere Form von SCID wird durch einen Mangel des Enzyms Adenosindesaminase (ADA) verursacht, das normalerweise von einem Gen auf Chromosom 20 produziert wird.

Zu den klassischen Symptomen von SCID gehört eine erhöhte Anfälligkeit für eine Vielzahl von Infektionen, darunter Ohrinfektionen (akute Otitis media), Lungenentzündung oder Bronchitis, Mundsoor (eine Art von Hefepilz, der sich schnell vermehrt und weiße, wunde Stellen im Mund verursacht) und Durchfall. Da Kinder mit SCID mehrere Infektionen erleiden, wachsen sie nicht und nehmen nicht wie erwartet an Gewicht zu (Gedeihstörung). Kinder mit unbehandeltem SCID werden selten älter als zwei Jahre.

Wie häufig ist SCID?

Es gibt keine zentralen Aufzeichnungen darüber, wie viele Babys in den Vereinigten Staaten jedes Jahr mit SCID diagnostiziert werden, aber die beste Schätzung liegt bei etwa 40-100. SCID ist also eine seltene Erkrankung. Andererseits haben die Forscher keine klare Vorstellung davon, wie viele Babys nicht diagnostiziert werden und jedes Jahr an SCID-bedingten Infektionen sterben. Die tatsächliche Zahl der Fälle könnte höher sein.

Wenn ein Baby innerhalb des ersten Lebensjahres eines der folgenden anhaltenden Symptome aufweist, sollte es auf SCID oder andere Arten von Immunschwächesyndromen untersucht werden:

• Acht oder mehr Ohrinfektionen
• Zwei oder mehr Fälle von Lungenentzündung
• Infektionen, die mit einer Antibiotikabehandlung über zwei oder mehr Monate nicht abklingen
• Keine Gewichtszunahme oder kein normales Wachstum
• Infektionen, die eine intravenöse Antibiotikabehandlung erfordern
• Tief sitzende Infektionen wie eine Lungenentzündung, die eine ganze Lunge betrifft, oder ein Abszess in der Leber
• Anhaltender Soor im Mund oder Rachen
• Immunschwäche oder infektbedingte Todesfälle bei Kindern in der Familie

Was ist XSCID?

Die X-gebundene schwere kombinierte Immunschwäche (XSCID) wird durch Mutationen in einem Gen auf dem X-Chromosom namens IL2RG verursacht. Dieses Gen bildet einen Schlüsselteil eines Rezeptors auf der Oberfläche eines Lymphozyten, der bei Aktivierung durch chemische Botenstoffe, die so genannten Zytokine, Informationen übermittelt, die die Lymphozyten zur Reifung, Vermehrung und Mobilisierung zur Infektionsbekämpfung anleiten. Der defekte Teil des Lymphozytenrezeptors wird als „gemeinsame“ Gamma-Kette bezeichnet, da er ein gemeinsamer Bestandteil der Lymphozytenrezeptoren für verschiedene Arten von Zytokinen ist, darunter auch der Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptor. Damit ist sie eine entscheidende Komponente für die Mobilisierung der körpereigenen Abwehrkräfte gegen Infektionen.

Da Frauen zwei X-Chromosomen haben, verfügen sie bei einer Mutation, die das IL2RG-Gen auf einem X-Chromosom stört, immer noch über ein normales Ersatzgen auf dem anderen X-Chromosom, das die Mutation ausgleichen kann. Sie haben also ein normales Immunsystem. Da Männer jedoch nur ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom haben, verfügen sie nicht über ein zusätzliches IL2RG-Gen. Ein Mann mit einem Defekt in seinem einzigen IL2RG-Gen produziert Immunzellen, denen der ?c-Teil ihrer Rezeptoren fehlt. Da die Rezeptoren nicht auf die Stimulation reagieren können, kommt es zu einer Fehlfunktion des Immunsystems und zu SCID. XSCID betrifft nur Männer und ist die häufigste Form von SCID. Daher ist die Gesamtinzidenz von SCID bei Männern höher als bei Frauen.

Was ist der ADA-Mangel SCID?

Adenosin-Deaminase-Mangel SCID, allgemein ADA SCID genannt, ist eine sehr seltene genetische Störung. Sie wird durch eine Mutation in dem Gen verursacht, das für ein Protein namens Adenosindesaminase (ADA) kodiert. Dieses ADA-Protein ist ein essenzielles Enzym, das von allen Körperzellen benötigt wird, um neue DNA zu produzieren. Dieses Enzym baut auch toxische Stoffwechselprodukte ab, die sich sonst in schädlichen Mengen ansammeln und die Lymphozyten töten. Menschen, die an dieser Krankheit leiden, müssen oft Antibiotika und zusätzliche Infusionen mit Antikörpern einnehmen, um sich vor schweren Infektionen zu schützen. Sie können auch Adenosin-Desaminase-Injektionen erhalten, die ein- oder zweimal pro Woche verabreicht werden. ADA SCID ist ohne Behandlung tödlich.

Wie wird SCID diagnostiziert?

Eine frühzeitige Diagnose von SCID ist selten, da die Ärzte bei Neugeborenen nicht routinemäßig alle Arten von weißen Blutkörperchen zählen. Infolgedessen wird SCID bei Säuglingen durchschnittlich erst im Alter von etwas mehr als sechs Monaten diagnostiziert, in der Regel aufgrund von wiederkehrenden Infektionen (siehe unten) und Gedeihstörungen. Bluttests für SCID zeigen in der Regel deutlich niedrigere T-Zell-Werte als normal und einen Mangel an keimbekämpfenden Antikörpern. Selbst wenn B-Zellen im Blut von SCID-Patienten vorhanden sind, produzieren sie kaum Antikörper. Niedrige Antikörperspiegel und ein Mangel an spezifischen Antikörpern nach einer Impfung oder einer natürlichen Infektion sind charakteristische Merkmale von SCID.

Kann SCID vor der Geburt (pränatal) festgestellt werden?

Wenn die Mutation, die in einer Familie zu SCID führt, bekannt ist, kann eine Risikoschwangerschaft durch Sequenzierung der DNA des Fötus getestet werden. SCID ist jedoch so selten, dass ein pränataler Test bei einem Baby ohne familiäre Vorgeschichte wahrscheinlich nicht gerechtfertigt ist, weil der Test so teuer ist.

Ist eine SCID-Diagnose in der Neugeborenenperiode möglich und sinnvoll?

Neugeborene mit SCID erscheinen im Allgemeinen gesund, da sie einige Wochen lang durch Antikörper geschützt sind, die von der Mutter produziert und dann in das Blut des Babys übertragen werden. Außerdem waren die Neugeborenen noch keinen Infektionen ausgesetzt. Eine Diagnose und Behandlung vor dem Ausbruch von Infektionen und den dadurch verursachten Komplikationen bei immungeschwächten Säuglingen verringert kostspielige Krankenhausaufenthalte und führt zu besseren Behandlungsergebnissen. Unmittelbar nach der Geburt können Tests durchgeführt werden, entweder durch Sequenzierung der DNA, wenn die Familienmutation bekannt ist, oder durch Zählung der Anzahl der T- und B-Zellen und Bewertung ihrer Funktion. Die derzeitigen Tests zur Bestätigung von SCID müssen jedoch an einzelnen Blutproben durchgeführt werden und benötigen Stunden zur Vorbereitung.

Die hohen Kosten der derzeitigen Tests haben ein bevölkerungsweites Neugeborenenscreening verhindert. Um das Screening für alle Neugeborenen erschwinglich zu machen, müsste ein automatisiertes Screening-Verfahren entwickelt werden, das täglich Hunderte von Proben mit minimalem Arbeitsaufwand verarbeiten könnte. Außerdem müssten die Ergebnisse den Ärzten für die Nachsorge der Patienten schnell zur Verfügung gestellt werden.

Gibt es eine wirksame Behandlung für SCID?

Die wirksamste Behandlung für SCID ist die Transplantation von blutbildenden Stammzellen aus dem Knochenmark eines gesunden Menschen. Stammzellen aus dem Knochenmark können lange leben, indem sie sich bei Bedarf selbst erneuern, und sie können einen kontinuierlichen Vorrat an gesunden Immunzellen produzieren. Eine Knochenmarktransplantation von einer gewebegleichen Schwester oder einem gewebegleichen Bruder bietet die größte Chance auf Heilung von SCID. Die meisten Patienten haben jedoch keinen passenden Geschwisterspender, so dass häufig Transplantationen von einem Elternteil oder einem nicht verwandten passenden Spender durchgeführt werden. Diese letzteren Transplantationstypen sind seltener erfolgreich als Transplantationen von einem passenden, verwandten Spender. Alle Transplantationen, die in den ersten drei Lebensmonaten durchgeführt werden, haben die höchste Erfolgsquote.

Gentherapieversuche für SCID wurden weltweit für einige Jahre gestoppt, als bekannt wurde, dass Kinder, die in einem französischen Gentherapieversuch gegen XSCID behandelt worden waren, eine Art Leukämie entwickelt hatten. Bald stellte sich heraus, dass der Mechanismus, mit dem das Korrekturgen eingefügt wurde, es in einer Region des Chromosoms einer Empfängerzelle platziert hatte, die ein krebsverursachendes Gen (Onkogen) anschaltete. Heute untersuchen NHGRI-Forscher die Insertionsprofile von Standard- und neuartigen Genverabreichungsmethoden. Ein Ziel dieser Arbeit ist es, Wege zu finden, um eine dauerhafte Korrektur der DNA in blutbildenden Stammzellen zu erreichen und gleichzeitig die Aktivierung von Onkogenen zu vermeiden.

Der Beitrag basiert auf Informationen von MedlinePlus.