X-chromosomale Adrenoleukodystrophie

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist eine genetisch bedingte Krankheit, die das Nervensystem und die Nebennieren (kleine Drüsen, die sich über jeder Niere befinden) betrifft. Bei Menschen mit dieser Krankheit kommt es häufig zu einem fortschreitenden Verlust der fetthaltigen Hülle (Myelin), die die Nerven in Gehirn und Rückenmark umgibt.

Sie können auch einen Mangel an bestimmten Hormonen haben, der durch eine Schädigung der äußeren Schicht der Nebennieren (Nebennierenrinde) verursacht wird. Dies wird als Nebennierenrindeninsuffizienz oder Addison-Krankheit bezeichnet. Es gibt drei Formen der X-ALD: eine zerebrale Form im Kindesalter, eine Form der Adrenomyeloneuropathie (AMN) und eine reine Nebenniereninsuffizienzform. Die Krankheit betrifft hauptsächlich Männer.

X-ALD wird durch eine Veränderung (Mutation) im ABCD1-Gen verursacht und wird X-chromosomal vererbt. Die Diagnose der Krankheit basiert auf der Untersuchung der Konzentration eines Moleküls, das als sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) bezeichnet wird. Die Diagnose kann durch einen Gentest bestätigt werden. Es gibt noch keine Heilung für die X-ALD, aber die Einnahme spezieller Öle wie Lorenzo’s Öl kann die VLCFA-Werte im Blut senken. Eine Knochenmarktransplantation kann eine Option für Jungen sein, die im MRT Anzeichen für eine Hirnbeteiligung aufweisen, aber bei normaler neurologischer Untersuchung noch keine offensichtlichen Symptome der Krankheit haben. Die Nebennierenrindeninsuffizienz wird mit Kortikosteroiden behandelt.

Symptome

Die Symptome der X-gebundenen Adrenoleukodystrophie (X-ALD) sind sehr vielfältig. Im Wesentlichen gibt es drei Haupttypen, die bei etwa 90 % oder 95 % der Betroffenen auftreten: eine zerebrale Form in der Kindheit (Symptomgruppe 1), eine Adrenomyeloneuropathie (AMN) (Symptomgruppe 2) und eine reine Nebenniereninsuffizienz (Symptomgruppe 3). Es gibt noch weitere, weniger häufige Formen (Typen) der Krankheit, die als Symptomgruppen 4 bis 8 bezeichnet werden:

• Zerebrale Form der X-ALD im Kindesalter (oder Symptomset 1): Sie äußert sich meist durch neurologische Probleme und beginnt typischerweise im Alter von 4-8 Jahren. Das erste auffällige Symptom sind in der Regel Verhaltensprobleme in der Schule, z. B. Aufmerksamkeitsschwierigkeiten. Bei manchen Jungen können Krampfanfälle das erste Symptom sein. Im weiteren Verlauf der Krankheit können weitere Symptome wie Erbrechen, Sehstörungen, Lernschwierigkeiten, Essstörungen (Dysphagie), Taubheit, Müdigkeit und Schwierigkeiten bei der Koordination von Bewegungen (Ataxie) auftreten.
• Adrenomyeloneuropathie (AMN) Typ (oder Symptomgruppe 2): Hier treten sowohl Nebennieren- als auch neurologische Probleme auf. Sie beginnt in der Regel im frühen bis mittleren Erwachsenenalter und ist die häufigste Form. Zu den Symptomen können Beinsteifigkeit, Schwäche und Schmerzen in Händen und Füßen (periphere Neuropathie), Muskelkrämpfe und -schwäche sowie Probleme beim Urinieren oder sexuelle Funktionsstörungen gehören.
• Typus der reinen Nebenniereninsuffizienz (Addison-Krankheit) (oder Symptomensatz 3): Er ist durch eine Nebenniereninsuffizienz ohne neurologische Probleme gekennzeichnet. Die Symptome der Nebenniereninsuffizienz können sich zu jedem Zeitpunkt zwischen Kindheit und Erwachsenenalter entwickeln und umfassen verminderten Appetit, erhöhte Pigmentierung (Melanin) der Haut, wodurch diese dunkler erscheint, Muskelschwäche und Erbrechen.

Zu den Symptomen, die bei etwa 5-10 % der betroffenen Männer auftreten, gehören:

• Symptomenkomplex 4: Die Krankheit beginnt zwischen dem vierten und zehnten Lebensjahr, kann aber auch im Jugendalter oder selten bei Erwachsenen auftreten. Sie kann Kopfschmerzen, erhöhten Hirndruck, Lähmungen einer Körperseite (Hemiparese) oder Gesichtsfeldausfälle, Schwierigkeiten beim Sprechen oder andere Anzeichen einer lokalisierten Hirnerkrankung umfassen.
• Symptomgruppe 5: Fortschreitende Verhaltensstörung, Demenz und Lähmung bei einem Erwachsenen
• Symptomgruppe 6: Fortschreitende Koordinationsschwäche bei einem Kind oder Erwachsenen
• Symptomgruppe 7: Probleme beim Wasserlassen und Darmanomalien sowie gelegentlich Impotenz bei Risikomännern, die andere betroffene Verwandte haben
• Symptomgruppe 8. Keine Anzeichen einer neurologischen oder endokrinen Funktionsstörung

Etwa 20 % der Frauen, die Trägerinnen sind, entwickeln im mittleren oder höheren Alter eine leichte bis mittlere Schwäche und Spastik (Steifheit) der Beine (spastische Paraparese). Die Nebennierenfunktion ist in der Regel normal.

In dieser Tabelle sind die Symptome aufgeführt, die Menschen mit dieser Krankheit haben können. Bei den meisten Krankheiten variieren die Symptome von Person zu Person. Menschen mit der gleichen Krankheit haben möglicherweise nicht alle aufgeführten Symptome.

 

Medizinische Begriffe	Andere Namen
80-99 % der Menschen haben diese Symptome
Störung des Stoffwechsels/Homöostase	Laboranomalie
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung	Aufmerksamkeitsdefizit
Unbeholfenheit
Demenz	Demenz, fortschreitend
Funktionelles motorisches Defizit

Ursache

Die X-gebundene Adrenoleukodystrophie (X-ALD) wird durch eine Veränderung (Mutation) im ABCD1-Gen verursacht. Dieses Gen gibt Anweisungen für die Herstellung eines Proteins namens Adrenoleukodystrophie-Protein (ALDP). ALDP transportiert normalerweise eine Art von Fettmolekülen, die so genannten sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFA), in einen speziellen Teil der Zelle, wo sie abgebaut werden. Wenn das ABCD1-Gen verändert ist, gibt es zu wenig ALDP in den Zellen oder das hergestellte ALDP funktioniert nicht normal. Dies führt zu einer Anhäufung von VLCFA im Körper. Es wird angenommen, dass hohe VLCFA-Konzentrationen die Außenseite der Nebennieren (Nebennierenrinde) und die Fettschicht (Myelin), die die Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark umgibt, schädigen. Forscher vermuten, dass die durch VLCFA verursachten Schäden mit Entzündungen, insbesondere im Gehirn, zusammenhängen könnten.

Vererbung

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) wird X-chromosomal vererbt. Das bedeutet, dass sich das ABCD1-Gen auf dem X-Chromosom befindet. Das X-Chromosom ist eines der Geschlechtschromosomen. Jede Frau hat zwei X-Chromosomen, und jeder Mann hat ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom. Da Männer nur ein X-Chromosom haben, verfügen sie nur über eine Kopie des ABCD1-Gens. Wenn dieses Gen eine krankheitsverursachende Veränderung aufweist, leiden sie an X-ALD.

Frauen, die krankheitsverursachende Veränderungen in einer Kopie des ABCD1-Gens aufweisen, werden als Trägerinnen der Krankheit bezeichnet. Etwa 80 % der Trägerinnen haben keine Anzeichen oder Symptome der X-ALD, da sie eine weitere funktionierende Kopie von ABCD1 haben. Bei etwa 20 % der Trägerinnen treten jedoch Symptome auf, die dem Typ der Adrenomyeloneuropathie (AMN) der X-ALD ähneln.

Wenn bei einem Mann eine X-ALD diagnostiziert wird, ist es wahrscheinlich, dass seine Mutter Trägerin der Krankheit ist. Etwa 5 % der Fälle von X-ALD werden jedoch durch eine neue genetische Veränderung (de novo) bei der betreffenden Person verursacht. In diesen Fällen ist die Mutter nicht Trägerin der Krankheit, und andere Familienmitglieder haben kein Risiko, Kinder mit X-ALD zu bekommen. Wenn bei einem Mann eine X-ALD diagnostiziert wird, ist es daher wichtig festzustellen, ob seine Mutter eine Überträgerin ist, indem ihre VLCFA-Werte oder ein Gentest durchgeführt werden.

Wenn eine Frau als Trägerin von X-ALD identifiziert wird, besteht für jedes ihrer Kinder eine 50%ige Chance, dass es die Veränderung in ABCD1 erbt. Das bedeutet, dass für jeden Sohn eine 50%ige Chance besteht, dass er von X-ALD betroffen ist. Für jede Tochter besteht eine 50%ige Chance, dass sie wie ihre Mutter Trägerin der Krankheit ist.

X-ALD weist ein Merkmal auf, das als variable Expressivität bekannt ist. Das bedeutet, dass die genauen Symptome bei jeder Person mit X-ALD unterschiedlich sein können, selbst innerhalb derselben Familie. Zum Beispiel können einige Jungen die zerebrale Form der X-ALD in der Kindheit haben, während andere Mitglieder derselben Familie nur die Form der Nebenniereninsuffizienz haben können. Die Ursachen für die variable Ausprägung der Krankheit sind nicht bekannt. Die Symptome lassen sich weder anhand der VLCFA-Werte noch anhand der genauen genetischen Veränderung (Mutation) bei jedem Einzelnen vorhersagen.

Diagnose

Der Verdacht auf eine X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) besteht, wenn ein Arzt Anzeichen und Symptome der Krankheit feststellt. Die X-ALD sollte in vier Situationen als mögliche Ursache der Symptome in Betracht gezogen werden:

• Jungen mit Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADS), die auch Anzeichen für neurologische Probleme aufweisen
• Junge Männer mit zunehmenden Schwierigkeiten beim Gehen oder bei der Bewegungskoordination
• Alle Männer mit Nebenniereninsuffizienz (Addison-Krankheit), auch wenn keine anderen Symptome vorliegen
• Erwachsene Frauen mit fortschreitender Muskelschwäche oder Muskelschwund

Besteht der Verdacht auf eine X-ALD, lassen sich durch einen Bluttest auf sehr langkettige Fettsäuren bei 99 % der Männer erhöhte Werte feststellen. Zur Bestätigung der Diagnose kann ein Gentest durchgeführt werden. Nach der Diagnose kann ein MRT des Gehirns durchgeführt werden, um das Ausmaß der Krankheit zu bestimmen. Ein MRT des Gehirns ist auch dann abnormal, wenn die Krankheitssymptome nicht sehr schwerwiegend sind.

Behandlung

Die Behandlung der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie (X-ALD) hängt von den Anzeichen und Symptomen der jeweiligen Person ab und kann Folgendes umfassen:

• Kortikosteroide bei Nebenniereninsuffizienz, die zur Normalisierung des Hormonspiegels eingesetzt werden.
• Physikalische Therapie, die für Männer mit der Form der Adrenomyeloneuropathie (AMN) hilfreich sein kann.
• Knochenmarktransplantation, die nur für Jungen empfohlen wird, bei denen eine Hirnbeteiligung durch MRT des Gehirns nachgewiesen wurde, die aber nur minimale neurologische oder psychologische Befunde haben und bei denen die klinische neurologische Untersuchung normal ist. Diese Behandlung ist mit vielen Risiken verbunden und wird bei schweren neurologischen Symptomen nicht empfohlen.
• Lorenzo’s Öl, das für Jungen empfohlen wird, die noch keine Symptome der X-ALD haben. Diese Behandlung ist jedoch experimentell, und der genaue Nutzen der Behandlung wurde noch nicht endgültig nachgewiesen, aber sie kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.

Derzeit laufen klinische Versuche zur Behandlung mit Gentherapie, die erste Erfolge gezeigt haben.

Prognose

Die langfristigen Aussichten für Menschen, die an X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie (X-ALD) erkrankt sind, hängen von der genauen Art der Krankheit ab, an der jeder Betroffene leidet. Die zerebrale Form der Krankheit im Kindesalter ist progressiv. Jungen mit dieser Form der Krankheit versterben oft innerhalb weniger Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome. Die anderen Formen der X-ALD sind weniger schwerwiegend. Bei diesen Personen kann die Krankheit langsam fortschreiten oder die Lebenserwartung überhaupt nicht beeinträchtigen.

Es ist wichtig zu bedenken, dass die genauen Anzeichen und Symptome einer Person mit X-ALD nicht durch die Anzeichen und Symptome anderer Familienmitglieder vorhergesagt werden können. Daher können die langfristigen Aussichten für Personen mit X-ALD innerhalb derselben Familie sehr unterschiedlich sein.

Der Beitrag basiert auf Informationen von MedlinePlus.