Sepiapterin-Reduktase-Mangel ist eine neurometabolische Störung, die durch ein Muster unwillkürlicher, anhaltender Muskelkontraktionen gekennzeichnet ist, die als Dystonie bezeichnet werden. Weitere häufige Merkmale sind axiale Hypotonie, okulogyrische Krisen und Verzögerungen in der motorischen und kognitiven Entwicklung. Die Krankheit wird durch Mutationen im SPR-Gen verursacht. Sie wird autosomal rezessiv vererbt. Die Behandlung mit L-Dopa hat sich als sehr erfolgreich erwiesen und zu drastischen Verbesserungen der motorischen Funktionen geführt.
Symptome
Die Anzeichen und Symptome des Sepiapterin-Reduktase-Mangels reichen von erheblichen motorischen und kognitiven Verzögerungen bis hin zu nur geringfügigen Befunden. Die Erkrankung beginnt oft mit unspezifischen Merkmalen im Säuglingsalter, einschließlich Entwicklungsverzögerung und Hypotonie, wobei sich andere Merkmale im Laufe der Zeit entwickeln. Die Mehrheit der betroffenen Personen weist die folgenden Merkmale auf, die sich durch tageszeitliche Fluktuation und Schlafvorteil (nachts schlechter und morgens nach dem Schlafen besser) auszeichnen:
- motorische und sprachliche Verzögerung
- Hypotonie, die den Rumpf und die Gliedmaßen betrifft (axiale Hypotonie)
- Dystonie (ungewöhnliche Körperhaltungen oder Drehbewegungen, die durch unkontrollierte Muskelkontraktionen verursacht werden)
- Schwäche
- okulogyrische Krisen (abnormale Drehung der Augäpfel, extreme Reizbarkeit und Unruhe sowie Schmerzen, Muskelkrämpfe und unkontrollierte Bewegungen, insbesondere von Kopf und Hals)
Weitere gemeinsame Merkmale sind:
- Parkinsonsche Anzeichen (Tremor, Bradykinesie (Verlangsamung der Bewegungen), maskierte Mimik, Steifheit)
- Mikrozephalie
- Krampfanfälle
- Hypertonie der Gliedmaßen
- Dysarthrie
- Hyperreflexie
- geistige Behinderung
- psychiatrische und/oder Verhaltensauffälligkeiten (Angstzustände, Reizbarkeit)
- autonome Dysfunktion
- Schlafstörungen (Hypersomnie, Schwierigkeiten, den Schlaf einzuleiten oder aufrechtzuerhalten, und Schläfrigkeit)
In dieser Tabelle sind die Symptome aufgeführt, die Menschen mit dieser Krankheit haben können. Bei den meisten Krankheiten variieren die Symptome von Person zu Person. Menschen mit der gleichen Krankheit haben möglicherweise nicht alle aufgeführten Symptome.
| Medizinische Begriffe | Andere Namen | |
| 30%-79% der Menschen haben diese Symptome | ||
| Abnormität der Nase | Anomalie der Nase | |
| Bradykinesie | Langsame Bewegungen
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| Kognitive Beeinträchtigung | Anomalie der Kognition
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| Verzögerte Sprach- und Sprechentwicklung | Defizite in der Sprachentwicklung
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| Schläfrigkeit | Schläfrig | |
Ursache
Der Sepiapterin-Reduktase-Mangel wird durch Mutationen im SPR-Gen verursacht. Dieses Gen liefert Anweisungen für die Herstellung des Enzyms Sepiapterin-Reduktase, das an der Produktion eines Moleküls namens Tetrahydrobiopterin (auch als BH4 bekannt) beteiligt ist. Sepiapterin-Reduktase ist speziell für den letzten Schritt in der Produktion von Tetrahydrobiopterin verantwortlich. Tetrahydrobiopterin hilft bei der Verarbeitung verschiedener Eiweißbausteine (Aminosäuren) und ist an der Produktion von chemischen Stoffen, den so genannten Neurotransmittern, beteiligt, die Signale zwischen Nervenzellen und dem Gehirn übertragen.
SPR-Genmutationen stören die Produktion der Sepiapterin-Reduktase. Dies führt zu einer Verringerung oder zum Fehlen von Tetrahydrobiopterin. Ohne Tetrahydrobiopterin kann das Gehirn kein Dopamin und Serotonin produzieren, was zu den Symptomen des Sepiapterin-Reduktase-Mangels führt.
Vererbung
Ja. Es wird angenommen, dass die Krankheit autosomal rezessiv vererbt wird. Das bedeutet, dass eine Person, die betroffen ist, eine Mutation in beiden Kopien des verantwortlichen Gens in jeder Zelle haben muss. Betroffene Personen erben von jedem Elternteil, der als Träger bezeichnet wird, ein mutiertes Gen. Träger einer autosomal rezessiven Erkrankung haben in der Regel keine Anzeichen oder Symptome (sie sind nicht betroffen). Wenn 2 Träger einer autosomal rezessiven Erkrankung Kinder haben, hat jedes Kind eine:
- 25 % (1 von 4) Chance, betroffen zu sein
- 50% (1 zu 2) Chance, ein nicht betroffener Träger zu sein wie jeder Elternteil
- 25 % (1 zu 4) Chance, nicht betroffen zu sein und keine Trägerin zu sein
Diagnose
Ein Sepiapterin-Reduktase-Mangel kann bei Kindern mit charakteristischen klinischen Befunden in Betracht gezogen werden, einschließlich Entwicklungsverzögerungen mit Hypotonie, ungeklärter Zerebralparese, insbesondere wenn Dystonie vorliegt, und einer auf L-Dopa ansprechenden motorischen Störung.
Die Diagnose basiert auf charakteristischen Anomalien von Neurotransmittern und Pterinen im Liquor. Im Einzelnen handelt es sich bei den Liquorbefunden um niedrige Werte von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) und Homovanillensäure (HVA), leicht erhöhte Werte von Neopterin sowie erhöhte Gesamtbiopterin- und Dihydrobiopterinwerte (BH2). Die Aktivität der Sepiapterin-Reduktase in Fibroblasten ist in der Regel reduziert oder fehlt. Durch molekulargenetische Tests können Mutationen im SPR-Gen nachgewiesen werden, wodurch die Diagnose bestätigt wird. Die Tests können mit einem einzelnen Gen oder mit einem Multi-Gen-Panel durchgeführt werden.
Behandlung
Die Behandlung sollte so bald wie möglich begonnen werden, um irreversible neurologische Schäden zu vermeiden, und lebenslang fortgesetzt werden. Die Mengen an L-Dopa, die Menschen mit Sepiapterin-Reduktase-Mangel verabreicht werden, variieren, liegen aber im Allgemeinen zwischen 0,1 und 16 mg/kg/Tag. Die Dosierung von 5-Hydroxytryptophan liegt in der Regel zwischen 0,14 und 6 mg/kg/Tag. Die Kombinationstherapie wird langsam eingeleitet und im Laufe von Tagen oder Wochen erhöht, bis die endgültige Zielkonzentration erreicht ist. Patienten, die dieses Behandlungsschema erhalten, müssen sorgfältig überwacht werden, da eine zu schnelle Erhöhung der Dosis zu Nebenwirkungen führen kann. Patienten, die eine Behandlung erhalten, können durch Routineuntersuchungen durch einen pädiatrischen Neurologen, Videodokumentation und Folgetests zur Untersuchung der Konzentrationen von Metaboliten in der Rückenmarksflüssigkeit (Liquor) überwacht werden. Liquorproben werden durch Lumbalpunktion entnommen.
Wenn L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan in Kombination mit Carbidopa nicht gut vertragen werden oder nicht zu den gewünschten Ergebnissen führen, können andere Medikamente in Betracht gezogen werden. Während diese Medikamente die motorischen Anomalien der Erkrankung behandeln, bleiben die kognitiven Verzögerungen in der Regel bestehen.
Prognose
Die Prognose hängt von der Schwere der Erkrankung und davon ab, wie schnell mit der Behandlung begonnen werden kann. Kinder mit dieser Erkrankung, die mit Levodopa-Medikamenten behandelt werden, zeigen in der Regel eine deutliche Verbesserung ihrer motorischen Fähigkeiten. Die Wirksamkeit der Levodopa-Therapie auf die kognitiven Ergebnisse ist unterschiedlich. Kinder haben oft mäßige bis erhebliche Lernschwierigkeiten, insbesondere wenn die Behandlung verzögert wird.
Der Beitrag basiert auf Informationen von MedlinePlus.