Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangel (PDC) ist eine Art Stoffwechselerkrankung. Dies bedeutet, dass der Körper nicht in der Lage ist, die Nährstoffe in der Nahrung effizient aufzuspalten, um sie zur Energiegewinnung zu nutzen.
Zu den Symptomen eines PDC-Mangels gehören Anzeichen einer Stoffwechselstörung wie extreme Müdigkeit (Lethargie), schlechte Nahrungsaufnahme und schnelle Atmung (Tachypnoe). Weitere Symptome können Anzeichen einer neurologischen Funktionsstörung sein, wie Entwicklungsverzögerung, Phasen unkontrollierter Bewegungen (Ataxie), geringer Muskeltonus (Hypotonie), abnorme Augenbewegungen und Krampfanfälle. Die Symptome beginnen in der Regel im Säuglingsalter, können aber auch schon bei der Geburt oder später in der Kindheit auftreten. Die Symptome können in Zeiten von Krankheit, Stress oder nach kohlenhydratreichen Mahlzeiten besonders ausgeprägt sein.
Die häufigste Form des PDC-Mangels wird durch genetische Veränderungen (Mutationen oder pathogene Varianten) im PDHA1-Gen verursacht. Diese pathogenen Varianten werden in X-chromosomaler Weise vererbt. Pathogene Varianten in anderen Genen wie PDHB, DLAT, PDHX, DLD und PDP1 können ebenfalls einen PDC-Mangel verursachen. Diese pathogenen Varianten werden autosomal rezessiv vererbt. Die Diagnose des PDC-Mangels wird anhand von Labortests wie Blutuntersuchungen, Urinanalysen und MRT des Gehirns gestellt. Die Diagnose kann durch die Analyse des Enzyms Pyruvatdehydrogenase bestätigt werden. Die Behandlung des PDC-Mangels umfasst eine Nahrungsergänzung mit Carnitin, Thiamin und Liponsäure.
Symptome
Die Anzeichen und Symptome des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes (PDC) können zu jedem Zeitpunkt zwischen der Geburt und der späten Kindheit auftreten, beginnen aber am häufigsten im Säuglingsalter. Zu den Anzeichen, die in der Schwangerschaft auftreten können, gehören eine geringe Gewichtszunahme des Fötus und niedrige Östriolwerte im Urin der Mutter. Bei einigen Säuglingen mit dieser Krankheit können im Ultraschall Gehirnanomalien festgestellt werden. Babys mit PDC-Mangel können niedrige Werte aufweisen, die den Gesundheitszustand des Babys nach der Geburt messen (Apgar-Score). Ein niedriges Geburtsgewicht ist häufig. Zu den Merkmalen, die für einen PDC-Mangel charakteristisch sein können, gehören ein schmaler Kopf, eine vorstehende Stirn (frontale Wölbung), ein breiter Nasenrücken, ein langes Philtrum und aufgeweitete Nasenlöcher. Diese Merkmale sind jedoch nicht bei allen Säuglingen mit PDC-Mangel vorhanden.
In den meisten Fällen entwickeln Babys mit PDC-Mangel bald nach der Geburt Symptome. Säuglinge können hohe Laktatwerte im Blut haben (Laktatazidose). Einige Säuglinge mit schwerer Laktatazidose können hohe Ammoniakwerte im Blut aufweisen (Hyperammonämie). Weitere Symptome eines PDC-Mangels können ein niedriger Muskeltonus (Hypotonie), eine schlechte Nahrungsaufnahme, extreme Müdigkeit (Lethargie), schnelle Atmung (Tachypnoe), abnorme Augenbewegungen und Krampfanfälle sein. Zu den Symptomen, die sich später entwickeln, gehören ein kleiner Kopf (Mikrozephalie), geistige Behinderung, Blindheit und verspannte Muskeln (Spastizität).
Die Schwere der mit einem PDC-Mangel verbundenen Symptome ist sehr unterschiedlich. In einigen Fällen ist die Krankheit weniger schwerwiegend, und Episoden von Laktatazidose treten nur auf, wenn eine Person krank ist, unter Stress steht oder eine große Menge an Kohlenhydraten isst. In diesen Fällen können die Anzeichen einer Laktatazidose abnorme Muskelbewegungen (Ataxie) sein. In einigen Fällen können Menschen mit PDC-Mangel, der in der Kindheit beginnt, eine normale Entwicklung des Gehirns aufweisen.
Der PDC-Mangel betrifft sowohl Männer als auch Frauen. Bei Männern ist die Wahrscheinlichkeit einer schweren Form der Krankheit jedoch größer als bei Frauen.
In dieser Tabelle sind die Symptome aufgeführt, die Menschen mit dieser Krankheit haben können. Bei den meisten Krankheiten variieren die Symptome von Person zu Person. Menschen mit der gleichen Krankheit haben möglicherweise nicht alle aufgeführten Symptome.
| Medizinische Begriffe | Andere Namen | |
| 80-99 % der Menschen haben diese Symptome | ||
| Fütterungsschwierigkeiten im Säuglingsalter | ||
| Lethargie | ||
| Muskuläre Hypotonie | Geringer oder schwacher Muskeltonus | |
| 30%-79% der Menschen haben diese Symptome | ||
| Abnormes Pyramidenzeichen | ||
| Abnormität der Augenbewegung | Abnorme Augenbewegung
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Ursache
Ein Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangel (PDC) wird durch einen Mangel an einem oder mehreren Enzymen verursacht, die für eine wichtige chemische Reaktion in den Körperzellen benötigt werden. Diese Enzyme gehören zu einer Gruppe von drei Enzymen, die als Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex bezeichnet werden. Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex wandelt eine Chemikalie namens Pyruvat in eine andere Chemikalie namens Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) um. Acetyl-CoA ist eine wichtige Verbindung, die dem Körper hilft, Energie durch einen Zyklus zu gewinnen, der als Zitronensäurezyklus bekannt ist. Dieser Zyklus ermöglicht es dem Körper, Energie aus Proteinen, Kohlenhydraten und Fetten zu gewinnen.
Wenn der Pyruvatdehydrogenase-Komplex nicht richtig funktioniert, kann Pyruvat nicht in Acetyl-CoA umgewandelt werden. Dies führt dazu, dass sich Pyruvat in den Zellen ansammelt. Das Pyruvat wird stattdessen in Milchsäure umgewandelt, die in großen Mengen giftig für den Körper ist und eine Laktatazidose verursacht. Wenn Pyruvat nicht in Acetyl-CoA umgewandelt wird, kann der Körper auch den Zitronensäurezyklus nicht durchlaufen. Daher wird nicht genügend Energie erzeugt, damit der Körper richtig funktionieren kann. Das Gehirn ist ein Teil des Körpers, der viel Energie benötigt, so dass die ersten Symptome, die bei Energiemangel auftreten, häufig das Gehirn betreffen. Die Anzeichen und Symptome eines PDC-Mangels sind unterschiedlich, da die Menge des Enzyms, das zur Energiegewinnung zur Verfügung steht, bei den verschiedenen Betroffenen variiert.
Ein PDC-Mangel wird durch genetische Veränderungen (Mutationen oder pathogene Varianten) in einem der Gene verursacht, die dem Körper Anweisungen für die Herstellung der Enzyme des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes geben. Zu den Genen, von denen bekannt ist, dass pathogene Varianten einen PDC-Mangel verursachen, gehören: PDHA1, PDHB, DLAT, PDHX, DLD und PDP1.
Vererbung
Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangel (PDC) kann X-chromosomal oder autosomal-rezessiv vererbt werden, je nachdem, welches Gen eine Veränderung (Mutation oder pathogene Variante) aufweist.
Die häufigste Ursache des PDC-Mangels sind pathogene Varianten in PDHA1, das auf dem X-Chromosom liegt. PDC-Mangel, der durch pathogene Varianten in PDHA1 verursacht wird, wird daher X-chromosomal vererbt. Die meisten Menschen haben zwei Geschlechtschromosomen; Männer haben ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom, Frauen haben zwei X-Chromosomen. Männer haben also eine Kopie des PDHA1-Gens und Frauen zwei Kopien. Männliche oder weibliche Personen mit einer Veränderung in einer Kopie des PDHA1-Gens können Anzeichen oder Symptome eines PDC-Mangels aufweisen. Da Frauen jedoch eine weitere Kopie des PDHA1-Gens besitzen, die das Enzym des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes produziert, können einige Frauen weniger schwere Symptome der Krankheit aufweisen.
In einigen Fällen sind Menschen, die eine pathogene Variante von PDHA1 haben, die ersten Menschen in der Familie mit dieser genetischen Veränderung. Dies liegt daran, dass viele Menschen mit einem Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDC) Mangel sterben, bevor sie Kinder bekommen. Genetische Veränderungen, die bei einer Person neu auftreten, werden als de novo bezeichnet. In einigen Fällen haben Menschen mit einer pathogenen Variante in PDHA1 die genetische Veränderung von ihrer Mutter geerbt. Die Mutter kann weniger schwere Symptome des PDC-Mangels oder gar keine Symptome haben. In diesen Fällen hat jedes künftige Kind dieser Frau eine 50-prozentige Chance, die pathogene Variante, die die Krankheit verursacht, zu erben.
Die anderen Gene, die den PDC-Mangel verursachen, befinden sich nicht auf den Geschlechtschromosomen und werden daher als autosomale Gene bezeichnet. Wir erben eine Kopie jedes autosomalen Gens von unserer Mutter und die andere von unserem Vater. Menschen mit Veränderungen in beiden Kopien der autosomalen Gene, die einen PDC-Mangel verursachen, haben Symptome der Krankheit. Dies wird als autosomal rezessiver Erbgang bezeichnet. Menschen, die nur eine veränderte Kopie eines autosomalen Gens haben, das den PDC-Mangel verursacht, werden als Träger bezeichnet. Träger haben in der Regel keine Anzeichen oder Symptome der Krankheit. Wenn zwei Träger des PDC-Mangels gemeinsam Kinder haben, gibt es für jedes Kind ein Kind:
- 25 % Chance, dass das Kind beide veränderten Kopien des Gens erbt, so dass es einen PDC-Mangel hat
- 50%ige Chance, dass das Kind nur eine veränderte Kopie des Gens erbt, so dass es Träger der Krankheit ist wie jeder der Elternteile
- 25%ige Chance, dass das Kind beide funktionierenden Kopien des Gens erbt, so dass es keinen PDC-Mangel hat und kein Träger der Krankheit ist
Diagnose
Ein Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangel (PDC) wird bei Menschen vermutet, die eine Laktatazidose oder Anzeichen einer früh einsetzenden neurologischen Erkrankung wie Krampfanfälle, Lethargie und schlechte Ernährung aufweisen. Der Arzt kann weitere Tests anordnen, darunter:
- MRT des Gehirns zur Überprüfung von Hirnschäden
- Bluttest zur Messung des Milchsäure- oder Pyruvatspiegels
- Tests zur Messung des Milchsäure- oder Pyruvatspiegels in der Flüssigkeit, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt (Liquor cerebrospinalis)
- Blut- oder Urinuntersuchung zur Analyse der Aminosäure Alanin
Die Diagnose eines PDC-Mangels kann bestätigt werden, indem die Aktivität des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes und die Aktivität aller spezifischen Enzyme innerhalb des Komplexes getestet wird. Dies kann durch die Entnahme von Blut-, Haut- (Fibroblasten) oder Muskelproben erfolgen. Zur Bestätigung der Diagnose können auch Gentests durchgeführt werden.
Behandlung
Ziel der Behandlung des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes (PDC) ist es, den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex zu stimulieren, damit er so viel Energie wie möglich produziert. Dadurch kann eine unmittelbare Verschlimmerung der Krankheit verhindert werden. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehört in der Regel die Zufuhr von Kofaktoren wie Carnitin, Thiamin und Liponsäure. Dabei handelt es sich um körpereigene Substanzen, die den Ablauf chemischer Reaktionen in den Zellen unterstützen. Bestimmte genetische Veränderungen (Mutationen oder pathogene Varianten), die einen PDC-Mangel verursachen, sprechen möglicherweise besser auf eine Thiaminbehandlung an als andere.
Ein Medikament kann bei der Behandlung einiger Menschen mit PDC-Mangel helfen. Ärzte können auch eine Diät empfehlen, die viel Fett und wenig Kohlenhydrate enthält (ketogene Diät). Dies kann helfen, eine Laktatazidose zu verhindern, führt aber in der Regel nicht zu einer Beendigung der neurologischen Symptome. Für einige Menschen mit PDC-Mangel können Medikamente zur Vorbeugung von Krampfanfällen empfohlen werden.
Prognose
Leider sind die langfristigen Aussichten für Menschen mit Pyruvatdehydrogenase-Komplex-Mangel (PDC) schlecht. Menschen, die schon früh im Leben Anzeichen und Symptome zeigen, können in den ersten Lebensjahren an den Komplikationen der Krankheit versterben. Wenn Menschen mit dieser Krankheit überleben, können sie von Komplikationen wie geistiger Behinderung betroffen sein. Menschen, bei denen die Symptome des PDC-Mangels erst in der späten Kindheit auftreten, überleben möglicherweise länger, da sie über einen höheren Gehalt an funktionierenden Enzymen im Körper verfügen. Dennoch können auch bei diesen Menschen Komplikationen der Krankheit auftreten.
Der Beitrag basiert auf Informationen von MedlinePlus.