Leigh-Syndrom

Dirk de Pol, 11. November 2021

Gesundheit

Das Leigh-Syndrom ist eine seltene, vererbte neurodegenerative Erkrankung. Es zeigt sich in der Regel im Säuglingsalter, oft nach einer Virusinfektion. Seltener beginnt es im Teenageralter oder im Erwachsenenalter. Die Anzeichen und Symptome schreiten in der Regel rasch voran.

Zu den frühen Symptomen gehören eine schlechte Saugfähigkeit, ein Verlust der Kopfkontrolle und der motorischen Fähigkeiten, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Krampfanfälle. Im weiteren Verlauf der Erkrankung können Symptome wie Schwäche und fehlender Muskeltonus, Spastizität, Bewegungsstörungen, zerebellare Ataxie und periphere Neuropathie auftreten. Komplikationen können zu einer Beeinträchtigung der Atmungs-, Herz- und Nierenfunktion führen.

Der Begriff „Leigh-ähnliches Syndrom“ wird häufig für Menschen verwendet, deren Merkmale stark auf das Leigh-Syndrom hindeuten, die aber die Diagnosekriterien nicht erfüllen.

Die Vererbung des Leigh-Syndroms hängt davon ab, wo das verantwortliche Gen im Einzelfall liegt. Denn es kann auf Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA zurückzuführen sein:

  • Das mitochondriale DNA-assoziierte Leigh-Syndrom folgt einem mitochondrialen Vererbungsmuster (auch mütterliche Vererbung genannt).
  • Das Leigh-Syndrom kann autosomal rezessiv oder X-chromosomal vererbt werden.

Die Behandlung richtet sich nach den vorhandenen Symptomen und hängt von der Art des Leigh-Syndroms ab, die eine Person hat. Die Lebenserwartung hängt zwar von der Ursache des Leigh-Syndroms ab, aber die meisten Menschen überleben das mittlere Kindes- oder Jugendalter nicht.

Symptome

Die Symptome des Leigh-Syndroms sind von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich. Sehr selten wird von Betroffenen mit nahezu normalen neurologischen Befunden berichtet. Die meisten Menschen mit Leigh-Syndrom haben Anomalien des zentralen Nervensystems und des peripheren Nervensystems, ohne dass andere Körpersysteme betroffen sind.

Zu den Anomalien des zentralen Nervensystems können gehören:

  • Entwicklungsverzögerung oder -rückschritt
  • Nystagmus
  • Ophthalmoparese (Schwäche der Muskeln, die die Augenbewegungen steuern)
  • Optikusatrophie
  • Ataxie
  • Dysphagie
  • Retinitis pigmentosa
  • Taubheit

Zu den Anomalien des peripheren Nervensystems können Polyneuropathie und Myopathie gehören.

Obwohl die meisten Menschen mit Leigh-Syndrom nur neurologische Anomalien aufweisen, gibt es auch Menschen mit nicht-neurologischen Anomalien. Dazu können gehören:

  • Unterscheidbare physische Merkmale
  • Hormonanomalien, die zu Kleinwuchs oder Hypertrichose führen
  • Herzanomalien (hypertrophe oder dilatative Kardiomyopathie)
  • Gastrointestinale Symptome wie Durchfall

In dieser Tabelle sind die Symptome aufgeführt, die Menschen mit dieser Krankheit haben können. Bei den meisten Krankheiten variieren die Symptome von Person zu Person. Menschen mit der gleichen Krankheit haben möglicherweise nicht alle aufgeführten Symptome.

 

Medizinische Begriffe Andere Namen  
80-99 % der Menschen haben diese Symptome
Abnormität der Bewegung Bewegungsstörung

 

Ataxie
Kognitive Beeinträchtigung Anomalie der Kognition

 

Verminderte Aktivität der mitochondrialen Atmungskette
Muskuläre Hypotonie Geringer oder schwacher Muskeltonus

Ursache

Das Leigh-Syndrom kann durch Mutationen in einem von mehr als 75 verschiedenen Genen verursacht werden. Die meisten unserer Gene bestehen aus DNA im Zellkern (Kern-DNA). Einige unserer Gene bestehen aus DNA in anderen Zellstrukturen, den Mitochondrien (mitochondriale DNA, oder mtDNA). Die meisten Menschen mit Leigh-Syndrom haben eine Mutation in der Kern-DNA, und etwa 20 % haben eine Mutation in der mtDNA.

Die meisten Gene, die mit dem Leigh-Syndrom in Verbindung gebracht werden, sind an dem Prozess der Energieerzeugung in den Mitochondrien (oxidative Phosphorylierung) beteiligt. Fünf Proteinkomplexe, Komplex I bis Komplex IV genannt, sind an diesem Prozess beteiligt. Viele der Genmutationen, die mit dem Leigh-Syndrom in Verbindung gebracht werden, stören die Funktion der Proteine in diesen Komplexen, die Art und Weise, wie die Komplexe gebildet werden, oder zusätzliche Schritte im Zusammenhang mit der Energieerzeugung. Die Forscher glauben, dass eine gestörte oxidative Phosphorylierung zum Absterben der Zellen führen kann, weil sie nicht genug Energie haben. Das Absterben von Gehirnzellen trägt wahrscheinlich zu den neurologischen Merkmalen der Erkrankung bei, während das Absterben von Zellen in anderen Geweben zu zusätzlichen Symptomen in anderen Teilen des Körpers führen kann.

 

Vererbung

Das Leigh-Syndrom kann auf unterschiedliche Weise vererbt werden, je nachdem, wo sich das verantwortliche Gen bei der jeweiligen Person befindet.

Am häufigsten wird sie autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass eine Person eine Mutation in beiden Kopien des verantwortlichen Gens in jeder Zelle haben muss, um betroffen zu sein. Betroffene Personen erben von jedem Elternteil, der als Träger bezeichnet wird, eine mutierte Kopie des Gens. Träger einer autosomal rezessiven Erkrankung haben in der Regel keine Anzeichen oder Symptome (sie sind nicht betroffen). Wenn zwei Träger einer autosomal rezessiven Erkrankung Kinder haben, hat jedes Kind eine:

  • 25 % Wahrscheinlichkeit, betroffen zu sein
  • 50%ige Chance, wie jeder Elternteil ein nicht betroffener Träger zu sein
  • 25 % Chance, nicht betroffen zu sein und kein Träger zu sein

Der autosomal-rezessive Erbgang gilt für die meisten der mit dem Leigh-Syndrom assoziierten Gene, die durch nukleare Gene kodiert werden.

In etwa 20 % der Fälle, in denen das Leigh-Syndrom auf Mutationen in der mitochondrialen DNA zurückzuführen ist (mitochondriales DNA-assoziiertes Leigh-Syndrom), wird es nach einem mitochondrialen Muster vererbt. Dies wird auch als mütterliche Vererbung bezeichnet. Nur Eizellen, nicht aber Samenzellen, geben Mitochondrien an Kinder weiter. Das bedeutet, dass Kinder mtDNA-Mutationen nur von ihrer Mutter erben können. Diese Form des Leigh-Syndroms kann in jeder Generation einer Familie auftreten und sowohl Männer als auch Frauen betreffen. Betroffene Männer geben die Krankheit jedoch nicht an ihre Kinder weiter. Der Vater eines betroffenen Kindes hat kein Risiko, die mtDNA-Mutation zu haben, aber die Mutter eines betroffenen Kindes hat in der Regel die Mutation und kann Symptome haben oder auch nicht. In einigen Fällen tritt eine mtDNA-Mutation zum ersten Mal bei einer betroffenen Person auf und wird nicht vererbt. Dies wird als De-novo-Mutation bezeichnet.

In einigen wenigen Fällen des Leigh-Syndroms, die auf Mutationen in der Kern-DNA zurückzuführen sind, ist der Erbgang X-chromosomal rezessiv. X-chromosomal rezessive Erkrankungen treten in der Regel bei Männern auf, die nur ein X-Chromosom (und ein Y-Chromosom) haben. Frauen haben zwei X-Chromosomen, so dass sie bei einer Genmutation auf einem dieser Chromosomen immer noch eine normale Kopie auf ihrem anderen X-Chromosom haben. Aus diesem Grund sind Frauen in der Regel nicht betroffen. Frauen können zwar eine rezessive X-chromosomale Erkrankung haben, aber das ist sehr selten.

Wenn die Mutter Trägerin einer X-chromosomal rezessiven Erkrankung ist und der Vater nicht, hängt das Risiko für die Kinder vom Geschlecht des Kindes ab.

  • Jeder Sohn hat eine 50%ige Chance, nicht betroffen zu sein, und eine 50%ige Chance, betroffen zu sein
  • Jede Tochter hat eine 50%ige Chance, nicht betroffen zu sein, und eine 50%ige Chance, eine nicht betroffene Trägerin zu sein.

Wenn der Vater die Krankheit hat und die Mutter keine Überträgerin ist, sind alle Söhne nicht betroffen, und alle Töchter sind nicht betroffene Überträgerinnen.

Diagnose

Das Leigh-Syndrom kann anhand der folgenden Kriterien diagnostiziert werden, die 1996 von Rahman et al. definiert wurden:

  • Fortschreitende neurologische Erkrankung mit motorischer und intellektueller Entwicklungsverzögerung
  • Anzeichen und Symptome einer Erkrankung des Hirnstamms und/oder der Basalganglien
  • Erhöhte Laktatkonzentration im Blut und/oder in der Liquor cerebrospinalis (CSF)
  • Das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden Punkte:
    • Charakteristische Merkmale in der Bildgebung des Gehirns (CT oder MRI)
    • Typische Gewebeveränderungen des Nervensystems
    • Typische Gewebeveränderungen des Nervensystems bei einem ähnlich betroffenen Geschwisterkind

Wenn diese Kriterien erfüllt sind und die Diagnose Leigh-Syndrom gestellt wurde, kann durch molekulargenetische Tests zwischen dem mtDNA-assoziierten Leigh-Syndrom (verursacht durch Mutationen in der mtDNA) und dem kerngenkodierten Leigh-Syndrom (verursacht durch Mutationen in der Kern-DNA) unterschieden werden. Die Diagnose eines kerngenkodierten Leigh-Syndroms kann entweder durch den Nachweis einer Mutation in der Kern-DNA oder durch den Ausschluss einer Mutation in der mtDNA gestellt werden.

Da nicht alle Patienten erhöhte Laktatwerte aufweisen, wurden in neueren Studien neue Diagnosekriterien vorgeschlagen, die erhöhte Laktatwerte als Voraussetzung ausschließen. Die übrigen Kriterien sind ähnlich, fügen aber eine mitochondriale Dysfunktion als Kriterium hinzu.

Eine Diagnose des Leigh-ähnlichen Syndroms kann bei Personen in Betracht gezogen werden, die die strengen Diagnosekriterien nicht erfüllen, aber Merkmale aufweisen, die dem Leigh-Syndrom ähneln.

Behandlung

Die Behandlung des Leigh-Syndroms richtet sich nach den spezifischen Symptomen, die bei jeder Person auftreten.

Die unterstützende Behandlung des Leigh-Syndroms umfasst die Behandlung von Azidose, Krampfanfällen, Dystonie und Kardiomyopathie sowie die Überwachung des Ernährungszustands.

Da eine Anästhesie die Atembeschwerden verschlimmern und zu einem Atemstillstand führen kann, sollte ihre Anwendung sorgfältig überlegt und vor, während und nach der Anwendung genau überwacht werden.

Das Fortschreiten und das Auftreten neuer Symptome sollten regelmäßig überwacht werden (in der Regel alle 6-12 Monate). Es werden Untersuchungen durch einen Neurologen, Augenarzt, Audiologen und Kardiologen empfohlen.

Eine spezifische Behandlung ist für die drei durch das Kerngen kodierten Leigh-ähnlichen Syndrome (mildere Erkrankungen mit ähnlichen Merkmalen) möglich. Dazu gehören die Biotin-Thiamin-responsive Basalganglien-Krankheit (BTBGD), der Biotinidase-Mangel und der durch eine Mutation von PDSS2 verursachte Coenzym-Q10-Mangel.

Statistik

Das Leigh-Syndrom ist im Allgemeinen selten und betrifft schätzungsweise 1 von 30.000 bis 1 von 40.000 Menschen bei der Geburt. Das mitochondriale DNA-assoziierte Leigh-Syndrom, das seltener ist als das durch das Kerngen kodierte Leigh-Syndrom, dürfte bei etwa 1 von 100.000 bis 1 von 140.000 Geburten auftreten.

Das Leigh-Syndrom ist in bestimmten Bevölkerungsgruppen wesentlich häufiger. So kommt es beispielsweise in der Region Saguenay Lac-Saint-Jean in Quebec, Kanada, bei etwa 1 von 2.000 Neugeborenen und auf den Färöer-Inseln (zwischen Norwegen und Island) bei etwa 1 von 1.700 vor.

Der Beitrag basiert auf Informationen von MedlinePlus.

Dieser Artikel handelt von einem Krankheitsbild oder gesundheitlichen oder medizinischen Thema und dient dabei jedoch nicht der Eigendiagnose. Der Beitrag ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt. Bitte lesen und beachten Sie auch unseren Hinweis zu Gesundheitsthemen!

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