Fortschreitende knöcherne Heteroplasie

Die progressive ossäre Heteroplasie (POH) ist eine fortschreitende Knochenerkrankung, bei der sich Knochen innerhalb von Haut- und Muskelgewebe bilden (verknöchern).  Sie zeigt sich in der Regel im Säuglingsalter mit einer Verknöcherung der Haut (kutane Ossifikation), die im weiteren Verlauf auch subkutane und tiefe Gewebe, einschließlich Muskeln, mit einbezieht. 

In einigen Fällen tritt sie erst später in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter in Erscheinung.  Die Verknöcherung kann zu Schmerzen und offenen Wunden (Geschwüren) an den betroffenen Körperstellen führen. Im Laufe der Zeit können auch Gelenke betroffen sein, was zu einer eingeschränkten Beweglichkeit führt.  POH wird durch eine Mutation im GNAS-Gen verursacht und autosomal-dominant vererbt.   In den meisten Fällen tritt die Mutation zufällig bei einer Person auf, in deren Familie POH nicht vorkommt. In einigen Fällen wird die Mutation von einem Elternteil vererbt.  Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen für POH, und chirurgische Eingriffe zur Entfernung ausgedehnter Läsionen führen häufig zu Rezidiven oder Komplikationen. Gut umschriebene Läsionen können jedoch häufig mit langfristigen Erfolgen entfernt werden.  

Man geht davon aus, dass POH Teil eines Spektrums verwandter genetischer Störungen ist, zu denen die hereditäre Albright-Osteodystrophie, der Pseudohypoparathyreoidismus und das primäre Osteoma cutis gehören. Diese Erkrankungen zeichnen sich durch eine oberflächliche Verknöcherung aus und werden durch Mutationen im GNAS-Gen verursacht.  

Symptome

Die Symptome der progressiven ossären Heteroplasie (POH) treten in der Regel innerhalb der ersten Lebensmonate auf und können bereits bei der Geburt vorhanden sein. Die Erkrankung beeinträchtigt nicht die Bildung von Teilen des normalen Skeletts bei der Geburt. Die meisten betroffenen Kinder werden vor dem zehnten Lebensjahr diagnostiziert.  

Die Eltern bemerken möglicherweise zunächst kleine reiskorngroße Knochenpartikel in der Haut, die sich rau und dick anfühlen.   Wenn die betroffenen Kinder älter werden, kann die Knochenbildung in das Unterhautgewebe und in tiefere Strukturen wie Muskeln, Sehnen und Bänder vordringen.  Dies kann zu Schmerzen und der Entstehung von offenen Wunden (Geschwüren) in den betroffenen Körperregionen führen. Mit der  Zeit können auch Gelenke betroffen sein, was zu einer eingeschränkten Beweglichkeit führt.  

Mit dem Fortschreiten der Erkrankung kann es zu einer eingeschränkten Beweglichkeit verschiedener Gelenke kommen, bis hin zur „Blockierung“ der Gelenke (Ankylose). Betroffene Arme und Beine können missgebildet werden und nicht in voller Länge wachsen. Wenn das Knochenwachstum um die Wirbelsäule herum stattfindet, kann sich eine Skoliose entwickeln.  

Bei manchen Menschen betrifft die Krankheit nur einen kleinen Bereich des Körpers, bei anderen sind große Bereiche des Körpers betroffen.  Auch die Geschwindigkeit des Fortschreitens variiert stark zwischen den Betroffenen und ist nicht vorhersehbar. Bei  den meisten Menschen schreitet die Krankheit jedoch allmählich voran.  

In dieser Tabelle sind die Symptome aufgeführt, die Menschen mit dieser Krankheit haben können. Bei den meisten Krankheiten variieren die Symptome von Person zu Person. Menschen mit der gleichen Krankheit haben möglicherweise nicht alle aufgeführten Symptome. .

 

Medizinische Begriffe	Andere Namen
80-99 % der Menschen haben diese Symptome
Schmerzen in den Knochen
Ektopische Verkalkung
Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit	Verminderte Beweglichkeit der Gelenke
Subkutanes Knötchen	Fester Klumpen unter der Haut
30%-79% der Menschen haben diese Symptome
Ektopische Verknöcherung im Muskelgewebe	Verkalkung von Muskelgewebe

Ursache

Die Genetik der progressiven ossären Heteroplasie (POH) ist komplex und möglicherweise noch nicht vollständig geklärt.  Es ist bekannt, dass sie mit Mutationen im GNAS-Gen zusammenhängt, und es wurde angenommen, dass sie nur auftritt, wenn eine Mutation die väterlicherseits vererbte Kopie des Gens betrifft.

Das GNAS-Gen gibt dem Körper Anweisungen für die Herstellung von Teilen von Proteinkomplexen, den so genannten G-Proteinen, die Signalwege auslösen, die die Funktionen der Zellen beeinflussen. Es wird angenommen, dass G-Proteine eine Schlüsselrolle in den Signalwegen spielen, die die Knochenentwicklung (Osteogenese) regulieren und verhindern, dass Knochen außerhalb des Skeletts gebildet werden. Es wird angenommen, dass GNAS-Mutationen, die POH verursachen, die Funktion der G-Proteine stören und ihre Fähigkeit zur Regulierung der Osteogenese beeinträchtigen. Infolgedessen kann der Knochen außerhalb des Skeletts wachsen, was zu den Merkmalen der POH führt.  

Vererbung

Die progressive ossäre Heteroplasie (POH) wird als autosomal-dominante Veranlagung beschrieben.  Das bedeutet, dass eine Veränderung (Mutation) in nur einer Kopie des verantwortlichen Gens in jeder Zelle ausreicht, um die Merkmale der Erkrankung hervorzurufen. In den meisten Fällen tritt die Mutation zufällig (sporadisch) zum ersten Mal bei einer Person auf, in deren Familie POH nicht vorkommt. Obwohl eine Mutation, die POH verursacht, vererbt werden kann, sind familiäre Fälle von POH extrem selten.  

Normalerweise erben Menschen von jedem Elternteil eine Kopie jedes Gens. Bei den meisten Genen sind beide Kopien aktiv, d. h. „angeschaltet“. Bei einigen Genen ist jedoch nur eine der beiden Kopien aktiv – entweder die mütterliche oder die väterliche Kopie. Diese Unterschiede in der Aktivierung in Abhängigkeit vom Herkunftselternteil des Gens werden durch ein Phänomen verursacht, das als genomische Prägung bezeichnet wird. Das für POH verantwortliche Gen (das GNAS-Gen) weist ein komplexes genomisches Prägungsmuster auf. In einigen Zellen ist die mütterliche Kopie aktiv, während in anderen die väterliche Kopie aktiv ist. Man geht davon aus, dass eine fortschreitende knöcherne Heteroplasie auftritt, wenn Mutationen die väterlicherseits vererbte Kopie des Gens betreffen.  

Menschen mit POH können schwanger werden und Kinder bekommen.  Da es sich jedoch um eine autosomal dominante Erkrankung handelt, hat jedes Kind einer Person mit POH eine 50-prozentige Chance, die Mutation, die die Erkrankung verursacht, zu erben. Während POH nur auftritt, wenn das mutierte Gen vom Vater vererbt wird, können die Merkmale der hereditären Albright-Osteodystrophie (AHO) mit Mutationen assoziiert sein, die von beiden Elternteilen vererbt werden, und Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1A und/oder AHO-assoziierte Fettleibigkeit können auftreten, wenn das mutierte Gen von der Mutter vererbt wird.  

Aufgrund der Komplexität der Genetik von POH und verwandten Erkrankungen sollten Menschen, die Fragen zur Genetik und Vererbung von POH haben, mit einem Genetiker sprechen.

Diagnose

Die progressive ossäre Heteroplasie (POH) muss zunächst von nicht erblichen Ursachen der heterotopen Ossifikation (HO) sowie von anderen erblichen Ursachen abgegrenzt werden. Die POH ist eine von mehreren verwandten genetischen Erkrankungen, einschließlich der hereditären Albright-Osteodystrophie (AHO), des Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) und des primären Osteoma cutis, die sich durch eine oberflächliche Verknöcherung und eine Assoziation mit Mutationen im GNAS-Gen auszeichnen. Diese Erkrankungen zeichnen sich durch zusätzliche Merkmale aus, die nicht mit POH assoziiert sind.

POH wird anhand von drei Hauptkriterien diagnostiziert:

• oberflächliche HO, die in das tiefe Bindegewebe übergeht;
• zwei oder weniger AHO-Merkmale, ausgenommen HO; und
• keine Resistenz gegen Parathormon (PTH) (wie bei PHP)

Zusätzlich zu diesen diagnostischen Schlüsselkriterien gibt es eine Reihe von Befunden, die die Diagnose POH stützen. Dazu gehören:

• eine durch Gentests identifizierte GNAS-Mutation (bei fast zwei Dritteln der POH-Patienten vorhanden)
• Beweise für väterliche Vererbung
• ein bestimmtes Verknöcherungsmuster, das auf Röntgenbildern zu sehen ist
• eine intrauterine Wachstumsverzögerung in der Vorgeschichte
• Magerkeit
• Alter des Beginns der Krankheit jünger als 1 Jahr

Behandlung

Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung oder Vorbeugung für progressive ossäre Heteroplasie (POH). Chirurgische Eingriffe zur Entfernung diffuser Läsionen führen in der Regel zu Rezidiven oder Komplikationen, aber Bereiche mit gut umschriebenen Läsionen können oft entfernt werden, mit erfolgreichen Langzeitergebnissen. Leider sind manchmal Amputationen erforderlich, wenn eine schwere Wachstumsverzögerung und funktionelle Ankylose (Gelenkblockierung) vorliegt.  

Ein Fallbericht über den Einsatz des Bisphosphonats Pamidronat bei POH deutet auf eine Stabilisierung des Zustands hin, aber es ist unklar, inwieweit sich dies auf die Verhinderung neuer Hautläsionen anwenden lässt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Behandlung mit einem Bisphosphonat einen Einfluss auf die bereits vorhandene Knochenbildung hat.  

Zu den wichtigen konservativen Maßnahmen gehören physikalische Therapie zur Erhaltung der Beweglichkeit und sorgfältige Hautpflege, um den Abbau der Haut zu verhindern.  Spezielle Schuhe, Zahnspangen und andere Hilfsmittel, die das Gehen und die Gewichtsbelastung unterstützen, wurden bei Menschen mit POH an den unteren Gliedmaßen eingesetzt.  

Prognose

Da die progressive ossäre Heteroplasie (POH) so selten ist, gibt es nur wenige Informationen über die langfristigen Aussichten (Prognose).  Das Fortschreiten der POH ist selbst bei Mitgliedern derselben Familie sehr unterschiedlich. Bei einigen Personen kann sie extrem langsam fortschreiten, bei anderen schneller. Bei den meisten Betroffenen schreitet die Krankheit allmählich voran.  Der Grad der Morbidität hängt von der Lokalisation und dem Ausmaß der abnormen Knochenbildung ab, und in einigen Fällen führt die Erkrankung zu einer schweren Behinderung. Die Erkrankung kann mit einer eingeschränkten Beweglichkeit der Arme und Beine einhergehen, die durch eine „Blockierung“ der Gelenke (Ankylosen), Schmerzen und sekundäre Osteoporose verursacht wird.  POH kann auch zu Bewegungseinschränkungen in den Hüften, im Kiefer, in den Schultern und/oder in anderen Körperbereichen führen.  Trotz der mit POH verbundenen Morbidität sind keine Auswirkungen auf die Lebenserwartung der Betroffenen bekannt, da die inneren Organe nicht direkt betroffen sind.

Der Beitrag basiert auf Informationen von MedlinePlus.