Hypophosphatasie

Hypophosphatasie (HPP) ist eine genetische Erkrankung, die eine abnorme Entwicklung der Knochen und Zähne verursacht. Der Schweregrad von HPP kann sehr unterschiedlich sein, vom fetalen Tod bis hin zu Frakturen, die erst im Erwachsenenalter auftreten.

Zu den Anzeichen und Symptomen gehören schlechte Ernährung und Atemprobleme im Säuglingsalter, Kleinwuchs, schwache und weiche Knochen, kurze Gliedmaßen, andere Skelettanomalien und Hyperkalzämie. Komplikationen können lebensbedrohlich sein. Die mildeste Form der Erkrankung, Odontohypophosphatasie genannt, betrifft nur die Zähne. HPP wird durch Mutationen im ALPL-Gen verursacht. Perinatale (Beginn vor der Geburt) und infantile HPP werden autosomal rezessiv vererbt.

Die milderen Formen, insbesondere die erwachsenen Formen und die Odontohypophosphatasie, können autosomal rezessiv oder autosomal dominant vererbt werden. Während die Behandlung immer symptomatisch und unterstützend war, hat sich in letzter Zeit gezeigt, dass eine Enzymersatztherapie (ERT) die Knochenmanifestationen bei Menschen mit HPP im Kindesalter verbessern kann.

Symptome

Die Anzeichen und Symptome der Hypophosphatasie sind sehr unterschiedlich und können von der Zeit vor der Geburt bis zum Erwachsenenalter auftreten. Die schwersten Formen der Störung treten in der Regel vor der Geburt und im frühen Kindesalter auf. Hypophosphatasie schwächt die Knochen und macht sie weich, was zu Skelettanomalien führt, die einer anderen Knochenerkrankung im Kindesalter, der Rachitis, ähneln. Betroffene Säuglinge werden mit kurzen Gliedmaßen, einer abnormal geformten Brust und weichen Schädelknochen geboren. Zu den weiteren Komplikationen im Säuglingsalter gehören schlechte Ernährung und mangelnde Gewichtszunahme, Atemprobleme und ein hoher Kalziumspiegel im Blut (Hyperkalzämie), der zu wiederkehrendem Erbrechen und Nierenproblemen führen kann. Diese Komplikationen sind in einigen Fällen lebensbedrohlich.

Die Formen der Hypophosphatasie, die im Kindes- oder Erwachsenenalter auftreten, sind in der Regel weniger schwerwiegend als diejenigen, die im Säuglingsalter auftreten. Der frühe Verlust der Milchzähne ist eines der ersten Anzeichen der Erkrankung bei Kindern. Betroffene Kinder können eine kurze Statur mit krummen Beinen oder X-Beinen haben, vergrößerte Hand- und Fußgelenke und eine abnorme Schädelform. Erwachsene Formen der Hypophosphatasie sind durch eine Erweichung der Knochen gekennzeichnet, die als Osteomalazie bezeichnet wird. Bei Erwachsenen können wiederkehrende Frakturen in den Fuß- und Oberschenkelknochen zu chronischen Schmerzen führen. Betroffene Erwachsene können ihre zweiten (erwachsenen) Zähne vorzeitig verlieren und haben ein erhöhtes Risiko für Gelenkschmerzen und -entzündungen.

Die mildeste Form dieser Erkrankung, Odontohypophosphatasie genannt, betrifft nur die Zähne. Bei Menschen mit dieser Erkrankung kommt es typischerweise zu einer abnormen Zahnentwicklung und vorzeitigem Zahnverlust, aber nicht zu den Skelettanomalien, die bei anderen Formen der Hypophosphatasie auftreten.

In dieser Tabelle sind die Symptome aufgeführt, die Menschen mit dieser Krankheit haben können. Bei den meisten Krankheiten variieren die Symptome von Person zu Person. Menschen mit der gleichen Krankheit haben möglicherweise nicht alle aufgeführten Symptome.

 

Medizinische Begriffe	Andere Namen
80-99 % der Menschen haben diese Symptome
Abnormität des Gebisses	Abnormales Gebiss
Abnormität der Metaphyse	Abnormität des breiten Teils eines Röhrenknochens
Abnormität der Rippen	Rippenanomalien
Beugung der Röhrenknochen	Gebogene Röhrenknochen
Kraniosynostose

Ursache

Hypophosphatasie (HPP) ist eine genetische Erkrankung, die durch Mutationen im ALPL-Gen verursacht wird. Dieses Gen gibt dem Körper Anweisungen zur Herstellung eines Enzyms namens alkalische Phosphatase, das für die Mineralisierung der Knochen und Zähne benötigt wird. Mutationen in diesem Gen führen zu einer abnormen Version des Enzyms und beeinträchtigen so den Mineralisierungsprozess. Ein Mangel an diesem Enzym führt auch dazu, dass sich andere Stoffe im Körper ablagern. Diese Anomalien führen zu den Merkmalen von HPP.

ALPL-Mutationen, die die Aktivität der alkalischen Phosphatase fast vollständig ausschalten, verursachen im Allgemeinen die schwereren Formen von HPP, während Mutationen, die die Aktivität in geringerem Maße reduzieren, häufig die milderen Formen von HPP verursachen.

Vererbung

Perinatale (Beginn vor der Geburt) und infantile Hypophosphatasie (HPP) werden autosomal rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass eine Person eine Mutation in beiden Kopien des verantwortlichen Gens (ALPL) in jeder Zelle haben muss, um betroffen zu sein. Betroffene Personen erben von jedem Elternteil, der als Träger bezeichnet wird, eine mutierte Kopie des Gens. Träger einer autosomal rezessiven Erkrankung haben in der Regel keine Anzeichen oder Symptome (sie sind nicht betroffen). Wenn 2 Träger einer autosomal rezessiven Erkrankung Kinder haben, hat jedes Kind eine:

• 25 % (1 von 4) Chance, betroffen zu sein
• 50% (1 zu 2) Chance, ein nicht betroffener Träger zu sein wie jeder Elternteil
• 25 % Chance, nicht betroffen zu sein und keine Trägerin zu sein.

Die milderen Formen, insbesondere HPP bei Erwachsenen und Odontohypophosphatasie, können autosomal rezessiv oder autosomal dominant vererbt werden – je nachdem, wie sich die ALPL-Mutation auf die Enzymaktivität auswirkt. Bei autosomal-dominantem Erbgang reicht eine Mutation in nur einer Kopie des ALPL-Gens in jeder Zelle aus, um die Merkmale der Erkrankung zu verursachen. Wenn eine Person mit einer Mutation, die eine autosomal-dominante HPP verursacht, Kinder hat, hat jedes Kind eine 50%ige (1 zu 2) Chance, diese Mutation zu erben.

Die meisten Menschen mit autosomal dominanter HPP haben die Mutation von einem Elternteil geerbt, der Symptome haben kann oder auch nicht. Nicht alle Menschen mit einer Mutation, die autosomal-dominante HPP verursacht, entwickeln Symptome der Erkrankung. Es ist zwar möglich, dass eine autosomal dominante HPP durch eine neue Mutation verursacht wird, die nicht vererbt wurde (eine De-novo-Mutation), doch wurde dies bei HPP noch nie berichtet.

Behandlung

Bis vor kurzem war die Behandlung der Hypophosphatasie (HPP) hauptsächlich darauf ausgerichtet, die Symptome der Erkrankung zu behandeln. Zum Beispiel:

• Flüssigkeitszufuhr, Einschränkung von Kalzium in der Nahrung, Vitamin D und manchmal Thiaziddiuretika bei Hyperkalzämie
• Beatmungsunterstützung für schwer betroffene Säuglinge, von denen einige einen Luftröhrenschnitt benötigen, was zu Problemen bei der Sprachentwicklung und der Verträglichkeit der oralen Ernährung führen kann
• Physiotherapie, Ergotherapie und chronische Schmerztherapie bei Schmerzen und motorischen Schwierigkeiten
• Chirurgie bei Brüchen, die nicht heilen

In jüngerer Zeit hat die Forschung gezeigt, dass die rekombinante menschliche Enzymersatztherapie (ERT), Asfotase alfa genannt, positive Auswirkungen auf Menschen hat, bei denen die Symptome vor dem sechsten Lebensmonat einsetzten. Berichten zufolge kam es nach einer 6- bis 12-monatigen Behandlung zu signifikanten Verbesserungen des Röntgenbildes des Knochengewebes sowie zu Verbesserungen des Wachstums, der Atmung, der motorischen Entwicklung und der Kalziumhomöostase. Die Kinder in der ursprünglichen Studie wurden inzwischen mehr als drei Jahre lang behandelt, ohne erkennbare größere Nebenwirkungen und mit anhaltender Verbesserung der betroffenen Systeme. Asfotase alfa scheint eine wertvolle neue Therapie für die Behandlung von Knochenmanifestationen bei Menschen mit pädiatrischer HPP zu sein.

Knochenmark- und Stammzellentransplantationen im Säuglings- und Kindesalter haben zwar den Schweregrad der Krankheit verbessert, aber keine langfristige Besserung gebracht.

Der Beitrag basiert auf Informationen von MedlinePlus.