Familiäre hämophagozytäre Lymphohistiozytose

Dirk de Pol, 16. November 2021

Gesundheit

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine Erkrankung, bei der der Körper zu viele aktivierte Immunzellen (Makrophagen und Lymphozyten) bildet.  Menschen mit HLH entwickeln in der Regel innerhalb der ersten Monate oder Jahre ihres Lebens Symptome. Zu den Symptomen können Fieber, eine vergrößerte Leber oder Milz, Zytopenie (verminderte Anzahl von Blutzellen) und neurologische Anomalien gehören. 

HLH kann autosomal rezessiv vererbt werden oder nicht-genetische Ursachen haben, in diesem Fall spricht man von erworbener HLH. Es gibt fünf Untertypen der vererbten HLH, die als familiäre HLH (Typen 1-5) bezeichnet werden. Jeder Subtyp wird durch eine Veränderung (Mutation) in einem anderen Gen verursacht. Die genetische Ursache von Typ 1 ist derzeit unbekannt. Die Typen 2-5 werden durch Mutationen im PRF1-Gen, im UNC13D-Gen, im STX11-Gen bzw. im STXBP2-Gen verursacht. Die  Behandlung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, u. a. von der Schwere der Symptome, dem Alter des Ausbruchs und der zugrunde liegenden Ursache der Erkrankung.   

Wenn HLH aus einer unangemessenen Immunreaktion auf das Epstein-Barr-Virus oder eine andere Viruserkrankung resultiert, kann sie auf eine separate genetische Erkrankung namens X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP) zurückzuführen sein. XLP wird durch eine Mutation im SH2D1A- oder XIAP-Gen verursacht und wird X-chromosomal vererbt.  

Symptome

Die Anzeichen und Symptome der hämophagozytischen Lymphohistiozytose treten in der Regel in den ersten Lebensmonaten oder -jahren auf. In seltenen Fällen können die Betroffenen jedoch auch erst später in der Kindheit oder sogar im Erwachsenenalter Symptome zeigen. Zu den Merkmalen dieser Erkrankung können gehören:     

  • Fieber
  • Vergrößerte Leber und/oder Milz
  • Hautausschlag
  • Vergrößerung der Lymphknoten
  • Probleme beim Atmen
  • Leichte Blutergüsse und/oder abnormale Blutungen
  • Nierenanomalien
  • Herzprobleme
  • Erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten (Leukämie, Lymphome)

Viele Menschen mit dieser Erkrankung entwickeln auch neurologische Anomalien. Die neurologischen Symptome sind unterschiedlich, können aber Reizbarkeit, Müdigkeit, abnormaler Muskeltonus, Krampfanfälle, Nackensteifigkeit, Veränderungen des mentalen Status, Ataxie, Blindheit, Lähmung und/oder Koma umfassen.

Ursache

Es gibt vererbte und nicht vererbte (erworbene) Ursachen für hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH).   

Es gibt fünf Untertypen von vererbter (oder familiärer) HLH, die als familiäre HLH, Typen 1-5, bezeichnet werden. Jeder Subtyp wird durch eine Veränderung (Mutation) in einem anderen Gen verursacht, das zur Regulierung des Immunsystems beiträgt. Typ 1 ist auf einen Gendefekt auf Chromosom 9 zurückzuführen. Die familiäre HLH, Typ 2, wird durch Mutationen im PRF1-Gen verursacht. Familiäre HLH, Typ 3 wird durch Mutationen im UNC13D-Gen verursacht. Familiäre HLH, Typ 4 wird durch Mutationen im STX11-Gen verursacht. Familiäre HLH, Typ 5 wird durch Mutationen im STXBP2-Gen verursacht.  

Alle an der HLH beteiligten Gene liefern normalerweise Anweisungen für Proteine, die dazu beitragen, aktivierte Immunzellen zu zerstören oder abzuschalten, wenn sie nicht mehr benötigt werden. Veränderungen in diesen Genen führen zu einer Überproduktion von Immunzellen, was zu einer übermäßigen Immunreaktion und den vielen Anzeichen und Symptomen der familiären HLH führt.    

Zu den erworbenen Ursachen der HLH gehören: Infektionen, Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken, Autoimmunerkrankungen, Immundefekte, bestimmte Krebsarten und/oder Stoffwechselkrankheiten.   

Wenn HLH aus einer unangemessenen Immunreaktion auf das Epstein-Barr-Virus oder eine andere Viruserkrankung resultiert, kann sie auf eine separate genetische Erkrankung namens X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP) zurückzuführen sein. XLP wird durch eine Mutation im SH2D1A- oder XIAP-Gen verursacht und wird X-chromosomal vererbt.  

Vererbung

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) kann vererbt oder erworben werden (aufgrund nicht genetischer Faktoren).

Die familiäre HLH wird autosomal rezessiv vererbt.  Das bedeutet, dass eine Person eine Veränderung (Mutation) in beiden Kopien des verantwortlichen Gens in jeder Zelle haben muss, um betroffen zu sein. Die Eltern einer betroffenen Person tragen in der Regel jeweils eine mutierte Kopie des Gens und werden als Träger bezeichnet. Träger zeigen in der Regel keine Anzeichen oder Symptome der Erkrankung. Wenn zwei Träger einer autosomal rezessiven Erkrankung Kinder bekommen, hat jedes Kind ein Risiko von 25 % (1 zu 4), die Erkrankung zu haben, ein Risiko von 50 % (1 zu 2), Träger zu sein wie jeder der Elternteile, und eine Chance von 25 %, die Erkrankung nicht zu haben und kein Träger zu sein.

Erworbene HLH wird nicht vererbt. Zu den nicht genetischen Ursachen der HLH gehören: Infektionen, Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken, Autoimmunerkrankungen, Immundefekte, bestimmte Krebsarten und/oder Stoffwechselerkrankungen.   

Wenn HLH aus einer unangemessenen Immunreaktion auf das Epstein-Barr-Virus oder eine andere Viruserkrankung resultiert, kann sie auf eine separate genetische Erkrankung namens X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP) zurückzuführen sein. XLP wird durch eine Mutation im SH2D1A- oder XIAP-Gen verursacht und wird X-chromosomal vererbt.  

Diagnose

Die Diagnose einer hämophagozytären Lymphohistiozytose (HLH) kann gestellt werden, wenn die nachstehenden Punkte 1 und/oder 2 erfüllt sind:   

  1. Ein Gentest, der eine Mutation in einem der Gene identifiziert, die an dieser Krankheit beteiligt sind
  2. Mindestens fünf der folgenden 8 Anzeichen oder Symptome:
  • Fieber
  • Vergrößerte Milz
  • Zytopenie (niedrigere als die normale Anzahl von Blutzellen)
  • Erhöhte Triglyzeridwerte oder niedrige Fibrinogenwerte im Blut
  • Hämophagozytose (Zerstörung bestimmter Arten von Blutzellen durch Histiozyten) bei der Biopsie von Knochenmark, Milz oder Lymphknoten
  • Verminderte oder fehlende NK-Zellaktivität
  • Hoher Ferritingehalt im Blut
  • Erhöhte CD25-Werte im Blut (ein Maß für eine anhaltende Aktivierung der Immunzellen).

Klinische Gentests sind für die vier Gene verfügbar, die bekanntermaßen die familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose, Typ 2-5, verursachen.

Behandlung

Die besten Behandlungsmöglichkeiten für die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) hängen von einer Reihe von Faktoren ab, darunter der Schwere der Symptome, dem Alter bei Krankheitsbeginn und der zugrunde liegenden Ursache der Erkrankung.

Bei erworbener HLH ist es oft notwendig, die Grunderkrankung zu behandeln. So können beispielsweise Antiobiotika oder antivirale Medikamente zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen eingesetzt werden, die möglicherweise die überschießende Immunreaktion ausgelöst haben.

Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation gilt als Heilmittel für familiäre HLH. Häufig wird empfohlen, dass Menschen mit bestätigter oder vermuteter familiärer HLH sich dieser Behandlung so früh wie möglich unterziehen. Vor der hämatopoetischen Zelltransplantation werden Menschen mit HLH in der Regel mit Chemotherapie und/oder Immuntherapie behandelt, um überschüssige Immunzellen zu zerstören, die zu lebensbedrohlichen Entzündungen führen können.     

Bitte besuchen Sie die Histiocyte Society, um mehr über die Behandlungsrichtlinien für HLH zu erfahren.

Prognose

Alle Formen der HLH, einschließlich der angemessen behandelten Fälle, können eine hohe Sterblichkeitsrate aufweisen. Die langfristigen Aussichten (Prognose) von familiären Formen ohne Behandlung sind schlecht, mit einer mittleren Überlebenszeit von weniger als 2 bis 6 Monaten nach der Diagnose.   Selbst mit Behandlung überleben voraussichtlich nur 21-26 % 5 Jahre. Der  Krankheitsverlauf und die Lebenserwartung sind bei Erwachsenen mit familiärer HLH nicht gut untersucht.  

Die Prognose für Menschen mit erworbener HLH ist unterschiedlich.  So ist die Sterblichkeitsrate Berichten zufolge niedriger, wenn HLH mit Autoimmunerkrankungen einhergeht (8-22 %), und höher, wenn sie mit Tumoren (insbesondere T-Zell-Lymphomen) assoziiert ist.  

Da die Betroffenen immer früher diagnostiziert werden und die Behandlungsmöglichkeiten immer besser werden, wird sich die Prognose für Menschen mit HLH im Laufe der Zeit wahrscheinlich verbessern.   

Der Beitrag basiert auf Informationen von MedlinePlus.

Dieser Artikel handelt von einem Krankheitsbild oder gesundheitlichen oder medizinischen Thema und dient dabei jedoch nicht der Eigendiagnose. Der Beitrag ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt. Bitte lesen und beachten Sie auch unseren Hinweis zu Gesundheitsthemen!

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